自身免疫性间质性肺炎：ARDS的又一个危险因素？

【研究背景】
直到最近，具有自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF）才被认为是一种自身免疫综合征，IPAF以间质性肺病和自身免疫抗体阳性为主要特征，但是缺乏具体结缔组织病诊断或其他的病因学证据。

本研究回顾并评估了7名满足IPAF诊断标准的危重患者的临床表现、诊断检查以及治疗，并与同期收住入院的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的基本特征及临床结局进行比较。

【主要结果】

该研究收集了93例ARDS患者的资料，将其为3组（图1）：（1）已知ARDS危险因素的患者（n=78）;（2）没有危险因素，满足IPAF诊断标准的患者（n = 7）；（3）没有危险因素，不符合IPAF标准的患者（n = 8）。

 IPAF患者资料

符合IPAF诊断标准的7名患者（4名男性和3名女性）。中位年龄为61岁（IQR 55~64）；入院时中位SAPS II和SOFA评分分别为32（32~36）分和11（11~12.5）分。

根据ARDS的柏林诊断标准，7名IPAF患者中4名可以诊断为重度ARDS，3名诊断为中度ARDS。7名患者均有多脏器功能障碍。

5名患者（71%）存活：中位ICU住院时间为54（23~78）天，全部从医院出院。有2名患者在入住ICU后第72天和23天死亡（表1）。

所有患者因急性呼吸困难和低氧血症入院。胸外症状很少，且没有特异性（疲劳、体重减轻、发热），没有皮肤损伤或关节炎。以前没有患者有ILD和/或CTD，详细药物治疗和职业病史均为阴性。

3例患者的细胞形态学分析显示为混合性肺泡炎、显著淋巴细胞增多（> 30％）。2名患者中有显著中性粒细胞增多（> 50％），没有病毒包含迹象或弥漫性肺泡出血征象。

CT扫描中，所有病例均有实变，主要见于胸膜下区尾侧，常常伴小叶周围混浊（图2a）。 在一些病例的胸膜下空间中也常见到磨玻璃影，在后续扫描中更为弥漫和显著（图2b）。 

最常检测到的自身抗体是抗SSA／Ro52。所有患者都需要长期机械通气支持（持续时间中位数为49天，范围是10~88天）；有4名患者进行体外膜氧合治疗，1名患者进行低流量体外CO2清除。所有患者都接受了免疫抑制治疗。

IPAF患者与对照人群的比较

IPAF患者的ICU存活率与有已知危险因素的患者（71%）完全相同，但明显高于无危险因素患者（38%）。

【讨论】

鉴别间质性肺炎（ILD）的病因和治疗仍是一个临床挑战。需要入住ICU的ILD相关性急性呼吸衰竭（ARF）发病率低，这是评估结局预测因素和治疗优化的主要障碍。此外，现有研究报道，需要有创机械通气的患者死亡率（47%~89.7％）很高。

由于这些原因，ICU医师倾向于不愿收住病因不确定的ILD患者，甚至对自身免疫病诊断不明者，不愿意使用免疫抑制药物。

为了达成共识，ERS-ATS工作组最近提出IPAF的定义，该定义基于至少从三个诊断域——临床（特殊的胸外表现）、血清学（特异性循环自身抗体）和形态学（指放射学或组织病理学形式）的两个中组合至少一个特征。 

该研究的所有病人至少有一个抗SSA / Ro52阳性：Ro52是泛素化过程中涉及的一种蛋白质，在自身免疫炎症部位上调。几项研究表明，抗Ro52与CTD患者的ILD相关，特别是在抗合成酶综合征中。

如上所述，确定IPAF需要在HRTC或肺活检时出现形态特征，即非特异性间质性肺炎（NSIP）、机化性肺炎（OP）或淋巴间质性肺炎（LIP）。这些患者没有特异性的组织学和放射学表现，且变化多样。

Omote最近对44例接受开胸肺活检LD-CTD患者的研究显示：主要组织学类型为UIP，其次是NSIP，而UIP与预后较差有关。在最近两项关于符合IPAF诊断标准的患者队列研究中，也有类似的发现。一半以上患者在CT上符合UIP诊断，预后更差，特别是出现蜂窝或肺动脉增宽。研究没有发现IPAF患者的任何特异性放射学（CT扫描）或细胞学（BAL）结果。BAL中显著的淋巴细胞增多，强烈提示自身免疫性病因。确实仅在3名患者中观察到。

有趣的是，CT扫描结果显示这些患者中没有UIP特点，这可以解释研究病例具有良好的临床结果。在没有常见危险因素的对照患者中，也缺乏典型CT和BAL结果。不过，CT扫描的放射学和肺组织学模式之间的相关性相当差，特别在机械通气的危重病人中。

研究的一个重要限制是缺乏组织学数据，因为在机械通气和ECMO期间进行肺活检，出现严重并发症风险很高。另一个限制在于患者量非常少，即使在亚组之间存在较大差异的情况下，也限制了统计学效力。 此外，有限的样本量妨碍了多变量分析死亡相关危险因素的实施可能。

据悉，这是对一系列重症患者的首次报告。这类病人因ARDS需要住ICU，且符合IPAF诊断标准。患者人数少，但特征明显，临床状况罕见。

研究显示：符合柏林定义的ARDS诊断标准，在没有已知危险因素的情况下，所有重症患者都必须考虑自身免疫病因，特别是IPAF诊断。

IPAF患者的治疗确实充满挑战，但是如果治疗方法适当，治疗效果会非常好：免疫抑制治疗能明显改善肺部表现，一旦排除感染原因，应该立即开始。

【总结】

IPAF是一种罕见的间质性肺病自身免疫型，可急性发生ARDS和多器官功能衰竭，需要住ICU和高级生命支持措施（如果需要，包括ECMO）。

只要有间质性肺炎和ARDS表现的患者，在没有明确ARDS常见危险因素的情况下，都应考虑此诊断。

在本研究中，IPAF对免疫抑制治疗的临床反应良好，存活率相当于已知临床损伤相关的ARDS患者。本研究的发现需要前瞻性地在较大患者样本的研究中证实。